細胞質量安全控制、評估和檢測行業經營特點發展趨勢壁壘構成
由于生物制品生產工藝的復雜性，生產過程的風險性，產品存在安全性風險，并可能在臨床上產生嚴重后果。生物制品是運用了微生物學、細胞生物學、生物化學、分子生物學以及發酵工藝學等知識與技術制備而成。生物制品通過注入機體內，刺激機體免疫系統，在體內出現體液免疫、細胞免疫或細胞介導免疫從而發揮功效。此外生物制品也是一種生物藥，進入體內可以達到治療疾病的效果。生物制品相比化學藥物擁有更強的特異性，能與分子靶點結合，生物制品在治療過去缺乏有效療法的多種疾病（例如癌癥及自身免疫疾病）時具有很好的療效，同時副作用更少。
資料來源：普華有策
1、行業概況
由于生物制品本身特定以及制備過程的影響，較容易受到污染。一方面，生物性原材料有可能攜帶病原微生物，如細菌、支原體、分枝桿菌、內源性病毒和外界污染的病毒，甚至培養過程中所用的物料也是污染微生物生長的良好培養基。如果原材料和相關物料受到病原微生物污染，則生產出來的生物制品將存在安全性隱患。另一方面，為提高產品效價（免疫原性）或維持生物活性，常需在產成品中加入佐劑或保護劑，致使部分檢驗項目不能在制成成品后進行。因此，生物制品研發生產過程中的質量安全控制就顯得尤為重要。
近年來各項法律法規也從法律層面確立了生物制品需要經過細胞質量安全控制、評估和檢測的要求。根據《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》，申請藥品注冊，應當提供真實、充分、可靠的數據、資料和樣品，證明藥品的安全性、有效性和質量可控性。國家藥監局發布《<藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）>生物制品附錄修訂稿》也明確提出對生物制品原輔料、中間產品、原液及成品進行檢驗。在生物制品迅速發展，市場規模不斷擴大的背景下，細胞質量安全控制、評估和檢測行業同樣迎來了快速發展。
《中華人民共和國藥典》分為四部分出版，其中三部專門收載生物制品標準，規定了生物制品原輔料、中間產品、原液及成品進行檢驗的質量標準。我國生物制品質量安全控制、評估和檢測行業的發展離不開藥典對于生物制品質量標準和檢定方法技術規范的不斷完善。
①早期萌芽階段（1950-1977 年）
1950 年 10 月，經國務院文化教育委員會批準成立“衛生部生物制品檢定所”，負責全國生物制品的檢定和組織起草修訂生物制品制造及檢定規程等工作。1952 年，衛生部批準頒布《生物制品法規》（修訂本，1952 年出版），該法規是我國第一部生物制品國家法定標準。而第一部《中華人民共和國藥典》于 1953 年出版，對收載品種、專用名詞、度量衡問題等做出了規定。1963 年、1977 年、1990 年、1985 年、1995 年第二版至第六版《中華人民共和國藥典》發布，期間 1993 年衛生部將藥典委員會常設機構從中國藥品生物制品檢定所分離出來，作為衛生部的直屬單位。但由于我國生物制品產業還處于萌芽階段，我國生物制品質量控制規范主要依據《生物制品制造及檢定規程》。該規程于 1959 年 1 月由衛生部批準頒布，其中收載了 8 個生物制品總則規程，15個細菌制品規程，5 個病毒制品規程，并不斷更新增補。這一階段《中華人民共和國藥典》對生物制品質量控制、評估、檢測服務規范未進行明確要求。
②專業化發展階段（2002-2010 年）
2002 年 10 月，第八屆國家藥典委員會內增設了生物制品細菌制品、病毒制品、血液制品、重組技術制品、體細胞治療和基因治療、體外診斷試劑 6 個專業委員會，負責各類生物制品國家標準的起草、修訂工作。并決定將《中國生物制品規程》并入《中華人民共和國藥典》三部，正式作為生物制品國家標準。在國家的重視和研發的持續投入下，生物制藥產業的逐步發展，國內生物制品市場規范化、專業化程度不斷提高，細胞質量安全控制、評估和檢測進入了專業化發展階段。
2005 年，《中華人民共和國藥典》（第八版）發布，三部收載品種 101 種，新增 44 種，修訂 57 種，收載附錄 134 個，對藥品的安全性問題更加重視，增訂了逆轉錄酶活性檢查法、人血白蛋白鋁殘留檢測法等。
2010 年，《中華人民共和國藥典》（第九版）發布，現代分析技術得到進一步擴大應用，進一步擴大收載成熟的新技術和方法。對藥品質量可控性、有效性的技術保障得到進一步提升。
③快速發展階段（2011 年以后）
2015 年 6 月頒布 2015 年版《中華人民共和國藥典》三部（第十版），規定細胞檢定主要包括以下幾個方面：細胞鑒別、外源因子和內源因子的檢查、成瘤性/致瘤性檢查等。必要時還須進行細胞生長特性、細胞染色體檢查、細胞均一性及穩定性檢查。這些檢測內容對于 MCB 細胞和 WCB 細胞及生產限定代次細胞均適用。細胞庫建立后應至少對 MCB 細胞及生產終末細胞（EOPC）進行一次全面檢定，當生產工藝發生改變時，應重新對 EOPC 進行檢測。每次從MCB 建立一個新的 WCB，均應按規定項目進行檢定。
該藥典完善了藥典標準體系的建設，整體提升質量控制的要求，進一步擴大了先進、成熟檢測技術的應用，藥用輔料的收載品種大幅增加，使《中華人民共和國藥典》的引領作用和技術導向作用進一步體現。
2020 年 6 月《中華人民共和國藥典》三部（第十一版），緊跟國際先進標準發展的趨勢，密切結合我國藥品生產實際，不斷提升保障藥品安全性和有效性的檢測技術要求，強化了質量標準的科學性，關注全過程質量控制，并結合生物制品的特點，強調檢測評估的量化指標控制，對病毒的檢測多采用定量PCR（Q-PCR） 技術，部分病毒使用病毒顆粒電鏡定量高新技術，實現了病毒檢測從定性檢測到定量檢測質的轉變，顯著提升了國內病毒檢測水平。
近年來隨著技術的更新迭代，《中華人民共和國藥典》不斷與時俱進，持續吸納運用新技術，提高了生物制品細胞質量控制、評估和檢測服務的行業門檻，推動了行業的高質量發展。
2、行業經營特點
目前國內細胞質量安全控制、評估和檢測市場中，主要是由獨立第三方檢測機構為下游生物制品公司提供檢定服務，主要原因如下：
（1）第三方檢測機構具有技術和效率優勢
細胞檢定、病毒清除工藝驗證集中在研發階段，是保障生物制品安全生產、上市的關鍵環節。細胞檢定及病毒清除工藝驗證對檢測機構的技術要求較高。主要檢測方法嚴格按照《中華人民共和國藥典》等藥品技術標準制定，若需要在其他國家或地區進行生物制品注冊，則需要按照 ICH 指導原則和相應國家的藥典的方法進行。建立全面覆蓋藥典規定檢測項目的檢測技術體系能夠從不同角度對細胞進行全方位的檢測，確保生產用細胞安全和高品質。單一或個別項目的檢測無法對細胞質量進行準確評估，通常生物制品生產企業受場地、設備、人員的限制，不具備完整的技術體系和檢測能力。
同時，第三方檢測機構通過新技術創新及技術整合集成，以信息化、智能化手段整合檢測技術，建立高效的集成模塊化技術服務體系和流程，為客戶提供細胞質量控制、評估、檢測的一站式服務，檢測效率較高，滿足客戶研發過程中的檢測以及申報 IND、NDA 的需求，提高了客戶的研發效率。
（2）委托第三方檢測機構檢測具有安全性優勢
檢測過程中需要大量的標準菌毒種作為實驗對照，通常需要使用幾十株不同種類的病毒、菌株、支原體等病原微生物和標準細胞系作為陰性、陽性對照，如果存儲、使用不當，極容易發生病原微生物泄露，進而污染其研發環節或生產環節，造成難以估量的損失。第三方檢測機構建立了能夠完成對照實驗所需要的相應等級的生物安全實驗室，能夠對上述材料進行妥善保管，有效提升了生物制品企業、醫療機構等研發生產過程中的安全性。
（3）委托第三方檢測機構檢測具有成本優勢
形成細胞檢定、病毒清除工藝驗證的檢測能力需要按照藥典的規定建立全面的檢測技術體系，并購置檢測設備，配備和訓練檢測人員。由研發生產單位自行配置全套檢測設備、設立檢測實驗室，其前期投入和長期維護成本高。客戶通過委托第三方檢測機構提供綜合的技術服務，可以大幅降低固定資產投資和人力成本。
（4）法律法規及相關政策的規定
根據法律法規及相關政策的規定，部分生物制品的質量檢測必須由三方檢測機構進行。
2017 年 11 月國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心發布《關于藥品注冊集中受理有關事項的通知》的規定，預防性生物制品注冊時需提供中國藥品生物制品檢定所（即中檢院）對生產用菌（毒）種工作種子批、生產用細胞基質工作細胞庫的檢定報告；2020 年 7 月國家藥監局發布的《生物制品注冊分類及申報資料要求的通告（2020 年第 43 號）》規定，疫苗等預防性生物制品注冊時菌（毒）種種子批和細胞基質種子批檢定從中檢院檢定轉變為中檢院或相關藥品監管機構認可的第三方檢定機構復核檢定；《中華人民共和國藥典（2020 版三部）》中的生物制品生產檢定用菌毒種管理及質量控制章節、生物制品生產檢定用動物細胞基質制備及質量控制章節、生物制品病毒安全性控制章節等分別對生物制品的檢定和質量控制做了明確的要求，包括：生物制品生產檢定用動物細胞基質制備及檢定規程，細胞庫建立后應至少對 MCB 細胞及生產終末細胞（EOPC）進行一次全面檢定，當生產工藝發生改變時，應重新對 EOPC 進行檢測。每次從 MCB 建立一個新的 WCB，均應按規定項目進行檢定。除上述情況外，治療性生物制品的注冊時所需檢定、預防性生物制品注冊環節外的細胞檢定以及包含治療性、預防性在內的各類生物制品生產過程中原輔料、中間產物的檢測，客戶可以自主選擇檢測機構。由于上述優勢，客戶申報新藥時，通常選擇第三方檢測機構檢測。
3、行業的特征
（1）周期性
細胞質量安全控制、評估和檢測服務行業的發展與生物制品研發和生產投入高度關聯，受生物制品研發和生產投入的投資影響，由于近年來行業需求旺盛，行業周期性不明顯。
（2）季節性
細胞質量安全控制、評估和檢測服務行業的最終用戶多為生物制品企業、醫療機構、科研院所，產品和服務受到國內外傳統節假日如春節、寒暑假、圣誕節和客戶研發生產進度的影響。業內企業收入在各季度間存在一定波動，但不存在顯著的季節性特征。
（3）區域性
細胞質量安全控制、評估和檢測服務行業屬于資金密集型、技術密集型行業，其最終用戶通常分布在經濟發達地區，這一分布情況使得業內企業業務具有一定的區域性特征。
4、行業發展趨勢和技術特點
（1）檢測技術不斷更新豐富
近年來，新冠肺炎疫情、非洲艾博拉疫情、中東呼吸綜合癥等新發突發急性傳染病爆發，各類特異、高效、安全的病毒疫苗研究加速。隨著 2020 年新冠病毒疫苗和抗體藥在全球范圍研制，研發規模及其短期內可預見用量巨大，推動相關生物制品在未來較長一段時間仍將保持高速增長，相應對第三方細胞質量安全控制、評估和檢測服務檢測技術的要求不斷提升。
而《關于加快科技服務業發展的若干意見》《“十三五”生物產業發展規劃》《“十四五”醫藥工業發展規劃》等政策持續發布，鼓勵檢測技術升級，鼓勵建立生物藥質量及安全測試技術創新平臺，開發病毒、支原體等污染物的創新檢測方法，同時提高已有檢測方法的敏感性、縮短檢測周期、降低檢測成本。《中華人民共和國藥典》也對檢測技術進行持續升級。2015 年版藥典對病毒檢測主要采用免疫熒光抗體檢測技術，作為一種病毒定性檢測方法，只能回答待檢樣品中病毒有無的問題，無法解決有多少病毒的量化問題，在敏感性方面存在不足。2020 年版藥典強化了量化的重要性，病毒的檢測均采用定量 PCR（Q-PCR）技術，部分病毒使用病毒顆粒電鏡定量高新技術，實現了病毒檢測從定性檢測到定量檢測質的轉變。
綜上所述，在細胞質量控制、評估、檢測市場需求不斷擴大的驅動下，第三方檢測機構逐漸從客戶需求驅動轉變為技術驅動，Q-PCR、基因芯片等特異、靈敏、高效的病毒檢測新技術逐步應用，行業技術水平不斷發展。
（2）檢測服務模式向國外雙申報發展
隨著國內生物制品行業不斷發展，我國生物制品研發水平不斷提高，自主研發的各類生物制品存在進行國外申報的需求，因此要求細胞檢定及病毒清除驗證檢測企業能夠提供國內國際雙申報服務。國家藥監局 2017 年成為人用藥品注冊技術協調會（ICH）正式成員，2018 年當選 ICH 管理委員會成員，隨著2020 年版藥典（其中三部為生物制品）發布，《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》生物制品附錄的修訂，以及生物制品和化學藥品注冊分類正式實施，使得我國的生物制品安全性評價標準向國際先進水平看齊，生物制品技術質量標準的技術要求與國際標準基本趨于一致。對研發機構而言，委托同一家檢測機構按照相應的技術要求同時向多個國家或地區的監管機構申報，將有效節約研發和注冊的時間和成本，有利于中國藥物進入國際市場。在此背景下，第三方生物制品細胞質量安全控制、評估和檢測服務行業正在由以滿足國內申報要求為主轉向提供國內國際雙申報的新服務模式。
（3）檢測信息化、智能化水平不斷提高
行業信息技術不斷發展，檢測機構開始利用信息化管理系統手段集成從檢測合同簽訂、樣品檢測、數據分析、報告形成、質量控制到客戶檢測進度查詢、客戶實時互動、快檢項目的區域化整合等各個業務環節，有效加快樣品檢測進程，提高客戶溝通效率。通過使用智能化設備，部分檢測環節實現了自動化，提高了檢測效率，并且樣品檢測結果更穩定。通過信息技術整合、集成，建立高效的模塊化技術服務體系和流程，能夠最大限度地發揮各種技術的性能和優勢，提升檢測效率，降低服務成本。
（4）干細胞檢定發展迅速
由于中國干細胞治療市場仍在發展階段，而干細胞作為三類治療生物制品，對其質量的把控十分關鍵。然而目前干細胞檢驗市場較為分散，缺乏完整的檢驗流程規范。國內市場中企業為主要的第三方獨立干細胞檢驗檢測機構。
目前干細胞檢定市場主要分為干細胞放行檢驗與干細胞質量檢驗。干細胞放行檢驗是針對已制備完成并儲藏在細胞庫內的干細胞，當有患者需要從庫內提取相應治療所需的干細胞時，需要取長期儲存的干細胞進行復蘇大量擴增，并對擴增細胞檢定，這里稱之為放行檢測。主要針對其細胞活性、細菌、真菌、支原體等進行一系列必要的安全檢測。放行檢測的特點主要是對檢定機構針對樣本檢測全流程的時效性有較高的要求，為個性化檢測，目前無法實現在全國大范圍的提供此項服務，由于干細胞從制備到送檢再提供給患者治療的時長不能過長，這關系到干細胞的活性與數量 。
目前由于干細胞放行檢驗市場仍在起步階段，放行檢驗的價格尚不明確，但由于其對時效性的要求較高，預計未來市場價格會高于常規六項檢驗（細菌內毒素檢測、細菌檢測、真菌檢測、支原體檢測、細胞數量和活率檢測以及細菌涂片）市場價格。
6、行業競爭情況
由于國內生物制品行業迅速發展，因此細胞質量安全控制、評估和檢測服務行業需求旺盛，提供第三方專業檢測技術服務業的企業數量較多，但由于國內生物制品行業起步較晚，上述企業大多仍處于起步發展階段，普遍規模較小，參與者眾多。根據國家市場監督管理總局發布的《市場監管總局關于進一步推進檢驗檢測機構資質認定改革工作的意見》等現行法律法規，未明確對開展業務的資質提出明確要求，存在較多未經認證的第三方檢測企業。同時，獲得湖北省生物安全實驗室備案憑證（BSL-2）、國家檢驗檢測機構資質認定證書（CMA 認證）和實驗室認可證書（CNAS 認證）等各類資質的第三方檢測機構具有較強的公正性和公信力，主要生物制品生產、研發企業偏向于選擇具有上述認證的機構，根據 CNAS中國合格評定國家認可委員，經 CNAS 認證的檢測對象為生物制品，嚴格按照《中華人民共和國藥典》的標準進行生物制品檢測的檢測機構達到了 90 家，數量較多，整個市場集中度較低。
近年來，各項法律法規政策的提出體現了國家發展戰略對細胞質量安全控制、評估和檢測的重要性日益重視，《生物安全法》提出生物安全是國家安全的重要組成部分。國家鼓勵生物科技創新，加強生物安全基礎設施和生物科技人才隊伍建設，支持生物產業發展，以創新驅動提升生物科技水平，增強生物安全保障能力。《“十四五”生物經濟發展規劃》明確提出生物技術服務等戰略性新興產業在國民經濟社會發展中的戰略地位顯著提升，重點圍繞藥品……檢驗檢測及生物康養等方向，提升原始創新能力，加強藥品監管科學研究，《“十四五”國家藥品安全及促進高質量發展規劃》提出加強檢驗檢測體系建設，圍繞藥品關聯審評審批及監管需要，推動建立布局合理、重點突出的藥用輔料和藥包材檢驗檢測體系。
7、進入本行業的主要壁壘
（1）檢測技術壁壘
一方面，生物制品檢測技術本身較為復雜，集成了細胞生物學、微生物學、病毒學、生物化學、遺傳學、分子生物學、實驗動物學、免疫學、信息學等多學科復合技術，掌握特定的檢測技術方法需要通過長時間的技術和實踐積累。
另一方面，檢測機構需能夠綜合、靈活運用上述學科技術手段，建立全面覆蓋藥典規定檢測項目的檢測技術體系，才能實現從不同角度對細胞進行全方位的檢測，確保生產用細胞安全和品質。具體來說，生物制品檢測要求既有共同的檢測項目，又有其個性化的檢測項目和相應的檢測方法，單一或個別項目的檢測無法對細胞質量進行準確評估。比如在外源病毒污染檢測中，由于病毒污染具有特異性、地區性、多樣性、未知性和廣泛性等特點，必須綜合細胞接種培養法、熒光定量 PCR 法、免疫熒光法及動物體內接種法等多種檢測方法從不同的角度進行排查，才能確保細胞的安全性。
（2）實驗能力壁壘
生物制品細胞質量安全控制、評估和檢測操作環節較多，如按藥典規定，完成一份樣品的人源病毒檢測，需進行超過十種人源病毒定量檢測，每種人源病毒檢測均包括樣本預處理、核酸提取、PCR 擴增、產物分析、測序、生物信息分析及報告生成等主要環節，涉及百余項操作步驟，對實驗人員操作能力要求較高，同時不同類型的檢測對象在實驗各環節的溫度控制、操作次數和注意事項等方面都具有不同的組合要求，且實驗操作方式和技巧很多都來自于實驗經驗積累，因此形成了一定的實驗能力壁壘。
（3）檢測結果判斷力壁壘
檢定結果判定是檢測實驗的關鍵后端環節和檢測報告出具的直接依據，一方面，生物檢測實驗都需要設立完善的對照組，從樣品組與對照組試驗結果的比較中來作出判定，標準菌毒種是檢測實驗不可或缺的材料，保存和使用菌毒種需要建設相應等級的生物安全實驗室，其搭建和維護成本提高了設立對照組的難度。另一方面，需要大量實踐經驗的積累，建立完善的判定體系，綜合運用多種技術對實驗數據進行判斷，才能得出正確的檢定結果，對檢測對象存在的問題做出準確的判斷并反饋給客戶。
以無菌檢查為例，結果判定標準不能僅通過觀察對照組及樣品組的微生物生長情況及培養基的渾濁程度判定是否存在細菌生長，還需要通過大量實踐經驗積累建立無效試驗和有效試驗的判定標準及范圍。當出現樣品組無微生物生長但培養基渾濁等存疑結果時，需通過轉種或涂片、染色等方式進一步確定實驗結果；當出現疑似陽性結果時，需立即發起異常結果調查流程，對整個檢測過程中的人員操作、設備運轉、材料使用、操作規程、環境監測等方面進行全面的回顧調查，以確定發生異常結果的原因，最終再結合結果判定標準確定檢測結果的有效性、準確性、科學性。
（4）客戶信任壁壘
生物制品研發生產單位挑選檢測機構時會深入綜合考慮資質、機構規模、檢測能力、業內聲譽等各方面因素，進行嚴格的合格供應商管理，如果檢測機構缺乏特定檢項的檢測經驗，將影響客戶的委托決策。同時委托檢定過程中需要由研發、質控部門與三方檢測機構人員深入對接和合作，涉及新藥研發過程中等敏感信息，所以建立合作后中止合作的可能性較低，客戶粘性較強。作為新藥注冊材料的重要組成部分，企業服務水平和出具的檢測報告的公信力也將影響客戶新藥注冊的速度。因此，能否獲取客戶的信任是進入行業的壁壘之一。
（5）資金壁壘
形成細胞檢定、病毒清除工藝驗證的檢測能力需要按照藥典的規定建立全面的檢測技術體系，并購置檢測設備，配備和訓練檢測人員。配置全套檢測設備、設立檢測實驗室的過程需要持續投入大量的時間、資金、人力、設備等資源，需要檢測機構具備較強的資金實力。因此，較強的資金實力是本行業的進入壁壘之一。
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