疫苗CRO行業驅動因素及進入壁壘分析
疫苗CRO作為為疫苗研發提供研發外包的合同研究組織，包括疫苗臨床前CRO和疫苗臨床CRO。臨床前CRO提供疫苗技術研發及工藝優化服務，臨床階段CRO提供臨床試驗運營服務、數據管理與統計服務、產品上市注冊服務等。
受新冠肺炎疫情的影響，預防用生物制品的需求陡增，疫苗企業加大對于創新疫苗的研發投入，許多制藥企業紛紛轉型或布局疫苗板塊。在疫苗開發競爭加劇和研發收益下降的情況下，委托方聘請CRO公司幫助藥企高效、專業地管理研發活動，同時系統性降低成本和風險；許多新興生物技術公司依賴第三方服務提供商來開展其復雜的研發項目，從而產生了對CRO服務的額外需求。
資料來源：普華有策
1、疫苗臨床前CRO服務內容概覽
在疫苗臨床前階段，研究旨在發現天然或合成抗原（在人體內誘發免疫反應的外來物質），并進行體外試驗、毒力檢測、臨床前安評等過程，最終確定候選疫苗進入臨床試驗。因此，臨床前CRO的主要服務內容包括協助委托方毒株篩選或免疫原篩選、毒株減毒、疫苗穩定性研究、疫苗產品設計和小量制備、動物模型保護試驗、中和活性鑒定、臨床前安全評價等。
作為預防感染性疾病、治療重大和疑難疾病的有效手段，在疫苗研發開始前，首先要分析疾病的病因，若為傳染病，則需先分離病原體，再研究其在自然感染過程中機體免疫系統所引起的反應，最終確定免疫原。
在免疫原確定之后，臨床前CRO利用傳統工藝（滅活、減毒等）或分子生物學技術研制出可能用于疫苗研發的抗原，并進行各種體外試驗。體外試驗包括培養，化學純度和生化純度以及抗原性等，并選取適當的動物模型進行安全性和免疫原性試驗。
疫苗的安全性和有效性也要經過動物模型的檢測，以避免直接用于人身上產生不良后果。在試驗中，臨床前CRO根據病毒學、免疫學和病理學指標，動態再現病毒感染復制、體內分布、排毒、病理發生、免疫發生的過程，從而在動物模型中鑒定中和活性和疫苗的保護率。此外，在動物模型中，還會進行疫苗初步的臨床前安全性評價。由于大多數疫苗用于兒童和健康人群，因而安全性要求極高，根據《我國疫苗管理法》，疫苗安全性評價包括接種后局部和全身反應、免疫應答程度和疫苗播散情況。
在研發和制造出抗原，并申請新藥臨床試驗（investigating new drug，IND）后，疫苗的臨床前研發服務告一段落。臨床CRO進行后續的臨床階段試驗服務。
2、疫苗CRO行業發展的驅動因素
（1）疫苗研發成為新的市場熱點，對專業化的CRO需求旺盛
隨著疫苗研發成為市場熱點，越來越多的醫藥企業進入疫苗研發與生產的賽道，開展曠日持久的疫苗臨床試驗。然而目前在疫苗臨床CRO領域，服務提供者數量有限，每年能承攬的項目亦有限。疫苗市場作為一個龐大且多樣化的市場，市場參與者尤其是新進入者追求更快速的獲得監管機構對其產品的批準，因而需要專業疫苗臨床CRO的賦能。
（2）產學研多方合作聯動，創新疫苗研發推動市場增長
疫苗的研發流程復雜，需要同時兼顧對于病原體和流行病的深入研究、對疫苗產品的臨床研究和開發以及對生產工藝的開發與合規生產。中國早期接種的疫苗主要以老舊品種為主，創新疫苗較少。只有建立以研發企業為主體、與科研機構（大學）合作、產學研相結合的疫苗研發和產業化體系，才能將疫苗研發和產業化鏈條有機銜接，高效率的推進疫苗產品面世。例如在此次 COVID-19 疫情中，康希諾作為研發企業與軍科院開展深入合作，委托上海醫藥作為生產企業，成功研發生產了腺病毒新冠疫苗。
在治療類疫苗領域，醫院及科研機構仍然是我國相關臨床試驗的主要推動者，根據《全球腫瘤疫苗臨床轉化現狀分析》公布的數據，截至 2021 年 1 月中國腫瘤疫苗領域臨床試驗共 102 項，申辦者共 43 個，其中醫療機構 25 個，約占 58%，高校及科研院所為 10 個，占比為 23%，企業僅有 8 個，占比為 18%。未來，新的技術平臺的成熟（如 mRNA 技術平臺）將會加速這一領域的疫苗研制，在產學研帶動下大大促進國內疫苗行業研發水平，為疫苗領域的CRO帶來更多的商機。
隨著中國對于疫苗基礎研究的普及和深入，疫苗的效力和保護率將持續提高。疫苗研發的范圍也將從“免疫規劃”的范疇逐漸推廣至更具消費屬性的疫苗，如狂犬病、瘧疾、HPV、結核病（TB）等二類疫苗。這也將推動疫苗市場規模的增長，從而帶動對疫苗臨床CRO的行業發展。
（3）COVID-19 流行對疫苗研發具有重要的推動作用，加速了國內疫苗的出海速度
新冠肺炎疫情的爆發直接增加了對疫苗的需求，目前疫苗接種仍是控制疫情最有效的辦法。一方面，全球疫情仍在反復，確診病例還在不斷增加。據世界衛生組織數據顯示，截止 2021 年底，全球新冠疫苗接種已突破 70 億劑次，這樣龐大的疫苗需求使得全球疫苗市場迅速擴大。同時，當前全球新冠肺炎疫情的流行仍沒有減緩趨勢，新冠病毒還在加速變異傳播，短期內不利于常規臨床試驗的開展。
另一方面，新冠肺炎疫情促進了以 mRNA 疫苗技術為代表的一系列疫苗研發新技術從理論走向實踐，這也促進了疫苗研發市場的進一步擴張。相比于傳統的病毒疫苗開發模式，基于 mRNA 的疫苗研發平臺具有研發周期短，利于快速研發并擴產的優勢。比如 Moderna 公司從獲得 SARS-CoV-2 的完整序列，到設計用于臨床試驗的 COVID-19mRNA 疫苗，僅僅用了兩個月時間。諸如此類新的疫苗研發技術平臺也將降低疫苗研發的成本和增加疫苗市場的規模。越來越多的生物醫藥企業致力于快速研發出安全、有效的新冠疫苗，此過程更依賴于疫苗CRO專業化和高質量的CRO服務。
此外，全球疫情雖略有緩和但新增確診病例等數據仍處于歷史高位，新冠疫苗全球供應存在結構性失衡，目前國內兩款新冠疫苗正在推進 WHO、EUL 認證工作，未來有望進一步開拓海外市場。對于數統業務等具備離岸屬性的服務模式，疫苗出海將進一步拓展疫苗CRO企業的海外市場。
3、中國疫苗臨床前CRO市場進入壁壘
（1）疫苗臨床前技術壁壘
1）疫苗的技術平臺
疫苗按照病原體類型分為細菌類疫苗及病毒類疫苗兩個大類，病毒疫苗中滅活、減毒、蛋白亞單位、病毒樣顆粒疫苗技術目前較為成熟，細菌疫苗主要有多糖疫苗和多糖蛋白結合疫苗，在兩大的分類下的每種疫苗也因生產工藝或覆蓋基因型不同而有所區別。在 COVID-19 大肆流行期間，基于mRNA 平臺、病毒載體平臺的病毒疫苗獲得 FDA 緊急使用審批，這類研發技術開始應用于病毒疫苗的研發，進一步擴展了疫苗技術平臺的種類和新的適應癥。不同技術路線開發的疫苗各有優缺點，同一疾病經由不同技術路線生產出來的疫苗在有效性、安全性、運輸條件、產能和成本上均不同。企業往往在遇到跨平臺研發時才需要CRO的幫助，擁有多平臺研發能力的團隊是疫苗臨床前CRO的技術壁壘。
2）專業臨床前研究團隊
疫苗的臨床前研發需要具備高水平專業能力的專家團隊以及完善的管理系統和質量控制系統。疫苗的研究團隊承擔毒株篩選、細胞庫構建、疫苗中試、藥理毒理學及免疫原性、產業化放大等研究。疫苗的研發和生產的監管要求強于一般性藥物，團隊應熟悉整個研發甚至生產流程，研發過程中需具備與時俱進的創新思維，并在研發階段就建立并執行符合疫苗生產監管的質量控制體系和標準。配備有經驗的管理團隊是提高工作效率的關鍵。
（2）疫苗臨床前研發硬件壁壘
1）研究機構與實驗室
當前疫苗研發常與傳染病或致病微生物有關，因此疫苗研發需要在生物安全防護等級高的實驗室進行。如需要在動物體上從事高致病性病原微生物相關實驗活動的，應當在符合生物安全國家標準的三級以上實驗室進行。這決定了疫苗研發機構需具備較高的專業程度和高規格的硬件條件。所以，符合國家標準的硬件設施是支撐疫苗臨床前CRO研發活動的重要條件。
2）中試樣品生產車間
疫苗中試的各環節應建立與未來產業化相應的質量標準，以便后續工藝的進行，保證產品的質量和工藝的穩定性。中試車間規模決定未來疫苗的生產規模，生產車間需符合 GMP 標準。因此，疫苗中試樣品生產制備的高標準與合規性也是疫苗臨床前CRO的壁壘之一。
4、中國疫苗臨床CRO市場進入壁壘分析
（1）技術壁壘
1）對于臨床試驗制度的深度了解
除了遵循 ICH 及 GCP 的相關規定，疫苗臨床試驗還受到《疫苗臨床試驗質量管理指導原則》、《疫苗管理法》等相關法律法規約束；疫苗臨床試驗受試者大多數是健康群體以及低齡兒童，所以對試驗嚴謹性與合規性會有更高的要求。因此在疫苗臨床試驗開展期間，CRO需要對于疫苗這一特殊品類的臨床試驗的相關規定和注意事項具有深度了解。
2）醫學素養和臨床經驗
疫苗接種流程復雜，包括預檢分診、健康咨詢、登記、接種、留觀，涉及階段較多，因此要求疫苗CRO熟悉接種流程及常見疫苗接種后不良反應的分類處置。臨床CRO工作人員需要有相應的醫學專業素質和長期臨床試驗積累的經驗。
3）臨床方案的制定和優化能力
疫苗臨床試驗的實驗方案制定時，其臨床終點選取與其他藥物臨床試驗的終點選取不同，且通常以抗體水平或保護率作為評價效力的指標，我國幅員遼闊，各地生活方式差異大，疾病發病率及流行基因型呈現多樣性，所以研究樣本量的設計需符合不同地區和不同年齡人群的流行病學數據。有經驗的疫苗臨床CRO能根據受試產品的特點，提供大量真實準確的流行病學數據，幫助申辦者制定更加科學的臨床方案，在眾多研究基地中選擇合適的臨床試驗現場，提高臨床試驗成功率和效率。
4）對于大量受試者樣本的處理能力
傳統的藥物臨床試驗CRO的工作模式與疫苗臨床CRO區別較大。藥物CRO受試者多為某一特定疾病患者，有著較為清晰的入組標準，患者數量較少，入組時間跨度長，入組時間不會過于集中，因而隨訪的集中度也不會過高，在單一研究基地部署人力少。疫苗臨床試驗的目標人群多為健康受試者，根據患者基礎身體情況和依從性，對于受試者進行篩選入組，且要求樣本數量大，入組速度快，時常出現短時間集中入組大量受試者的情況，這也給集中隨訪及后續的監查管理帶來較大的工作壓力。綜上，疫苗臨床CRO相較傳統藥物CRO工作時間緊湊，工作量較集中，單一基地需要有多個工作人員協同工作，為提高效率和質量，必須進行人員專業分工及業務垂直管理。
5）數據管理和統計技術
在試驗結果收集與數據統計階段，相較于其他CRO，疫苗CRO具有獨特的統計方法論，豐富的項目經驗以及對國家監管機構政策的洞察力等因素都顯著影響數據管理與統計策略。經驗豐富的 DM 對于疫苗臨床試驗數據進行科學合理的收集和統計，能幫助疫苗產品通過臨床試驗審評。
（2）數據積累壁壘
臨床CRO機構可獲得大量來自于其曾參與的臨床項目的數據，也長期主動向合作的臨床試驗基地征集流行病學數據。在相關法律允許的情況下，對過往的數據進行分析有助于優化日后的工作效率。例如，對過去項目中數據處理誤差的分析，可為日后項目的數據庫設計和數據管理提供經驗。作為臨床CRO中一個獨立且熱門的領域，對過往大量疫苗臨床試驗項目的數據積累是疫苗臨床CRO的重要壁壘。
（3）人才壁壘
合格的疫苗臨床CRO的人員要求具有一定的教育背景，相關培訓和項目經驗，一般需具備醫學相關背景、計算機、統計學背景的復合型人才。通過組織疫苗臨床試驗相關培訓，將不同背景的人才培訓成為對于行業有全面認識的CRO從業人員。另外，疫苗臨床CRO工作中，突發事件時有發生，對于從業者臨床經驗的要求較高。因此，擁有一支具有強專業背景、接受過系統培訓、具有一定臨床試驗項目經驗、年齡梯次配置合理且不存在人才斷層的臨床團隊，是疫苗臨床CRO行業的壁壘之一。
疫苗臨床試驗由于入組受試者數量龐大，時間線集中，隨訪安排也較為集中，因而需要的研究者、CRA 及原始數據處理人員就更多，對于CRO團隊人員的需求量較大，具有大量專業人才儲備成為了關鍵的行業壁壘。
（4）客戶黏性壁壘
由于臨床CRO不同項目之間業務具有較強的同質性，領先的臨床CRO機構憑借其過往高質量的數據記錄和按時交付能力建立了良好的聲譽，有助于吸引更多的客戶與其開展合作。疫苗CRO企業為疫苗生產和研發企業提供產品上市前全鏈條服務，因此，申辦者在選擇疫苗CRO機構時，會優先考慮承接疫苗臨床試驗項目多，且與多數疫苗企業有合作經歷的外包服務商，形成客戶黏性。
（5）試驗基地戰略合作
基于我國疫苗政策，疫苗臨床試驗基地主要包括省級/地級市/區縣級疾控中心和其下轄的城鎮/鄉村/村級疫苗接種點。因此，疫苗臨床CRO需具備試驗基地的選取和管理能力，通常需要與當地疾控中心建立長期的戰略合作關系，以便短時間入組大量依從性較好的受試者并保持有效的隨訪。另外，試驗基地的選取須保證當地健康受試者數量充足且年齡分層、性別比例適當。通常這些試驗基地的選取還需要符合全國流行病調查數據分布，僅與少量疾控中心合作或合作疾控中心集中于單一地區，不利于開展多中心的疫苗臨床試驗，因此，疫苗臨床CRO應與多處試驗基地深度合作，以滿足開展各類疫苗試驗對于受試者的細分要求。綜上，與各地疾控中心建立戰略合作關系是疫苗臨床CRO的壁壘之一。
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