蛋白質組學技術服務行業產業鏈及競爭格局驅動因素發展趨勢壁壘
1、蛋白質組學的發展概述
蛋白質組的概念于 1994 年被正式提出，指生物體或生物樣本中所有基因表達的蛋白質及其存在方式。蛋白質組學是一門致力于研究生物體在特定條件、特定時間、特定空間內全部蛋白質的種類、表達、相互作用、修飾狀態的學科。在生命科學大發展的背景下，蛋白質組學的發展離不開樣本分離技術和蛋白質檢測技術的快速提升。
在 1994 年，澳大利亞科學家 Marc Wilkins 便提出了蛋白質組這一概念。在2001 年，國際人類蛋白質組組織正式宣告成立，進一步推動蛋白質組學研究領域的發展。然而在蛋白質組學概念提出后的初期階段，受到研究手段以及硬件性能的限制，研究發展十分緩慢。
隨著軟電離質譜技術以及高分辨率高通量質譜技術的誕生和運用，高通量蛋白質組學研究開始具備必要條件。因其檢測具有高靈敏度、高分辨率和高通量的優點，質譜技術得到迅速發展并成為蛋白質組學領域的核心技術，推動了人類蛋白質組計劃的實施。近年來多個人類蛋白質組圖譜相繼發表，加深了人類對蛋白質組學的理解。
新型蛋白質翻譯后修飾類型的發現和確認目前只能依賴于基于生物質譜的蛋白質組分析方法。隨著蛋白質翻譯后修飾的大規模發現和檢測分析技術的進一步發展，在組學水平納入對蛋白質翻譯后修飾的分析逐漸成為趨勢。對于多種修飾類型的研究有助于加深對病理、藥理的理解，為生物醫藥企業進行藥物篩選和藥效評估打下了良好基礎。
2、蛋白質質譜儀及其分類
蛋白質質譜分析是將樣品中蛋白質進行離子化后，通過測定蛋白質的分子離子及碎片的質量數，確定樣品的相對分子質量的方法。目標蛋白質分子經過不同電離方式帶電后，樣品分子失去電子或被打碎，變為帶正電荷的分子離子和碎片離子，按照質量（m）和電荷（z）的比值大小（即質荷比大小）依次排列并被記錄下來，由此生成的譜圖被稱為質譜圖。基于質譜圖，研究者可以獲得樣本中蛋白質的組成、含量變化以及蛋白質序列等信息。作為分析蛋白質的核心儀器，蛋白質質譜儀的基本組成結構是相似的，都包括進樣系統、離子源、質量分析器、檢測器和真空系統，其中離子源、質量分析器和檢測器是核心部分。
通過將液相色譜和蛋白質質譜儀的進樣系統進行串聯，可以降低分析樣本中蛋白質的復雜程度，極大提高蛋白質質譜儀的性能，使得混合物的蛋白質組分析成為可能，是目前進行蛋白質組學研究的主要方法。
3、蛋白質組學的應用
（1）蛋白質組學在基礎生命科學中的應用
近年來，隨著技術手段的快速發展，蛋白質組學已經從簡單的蛋白質定性鑒定拓展到涵蓋蛋白質定量表達分析、蛋白質翻譯后修飾鑒定和定量、蛋白質互作分析、蛋白質復合物成分解析、空間蛋白質組分析、單細胞蛋白質組分析等多個領域。特別是新型蛋白質翻譯后修飾領域近年來已取得眾多突破性進展，通過高精度質譜分析，研究人員在組蛋白中鑒定出十余種新型的蛋白質翻譯后修飾。真核生物的 DNA 分子在細胞核內圍繞著組蛋白形成核小體，而組蛋白上發生蛋白質翻譯后修飾改變了局部區域的電荷屬性和空間位阻，影響了 DNA 和組蛋白纏繞的緊密程度，從而影響基因的表達調控。因此新型蛋白質翻譯后修飾的發現極大豐富了基因表達調控的機制，即在不改變 DNA 序列的前提條件下影響基因表達，對生物過程進行調控，甚至影響個體的表型。
蛋白質組學在后基因組學時代的另一突破應用是形成了與基因組學互為補充的一門新興學科，蛋白質基因組學。蛋白質基因組學利用基因組和轉錄組測序數據生成個性化的蛋白質序列數據庫來鑒定包含突變位點的肽段。反之，蛋白質組學數據為基因組信息提供了功能背景，并完善了轉錄組的信息模型。深度挖掘蛋白質基因組學數據可以幫助研究人員深入理解疾病的發生、發展機理；基因突變對于下游表達產物蛋白質的影響；對疾病在分子水平進行分型，指導臨床診斷和治療；鑒定腫瘤特異性新抗原，為開發腫瘤免疫新療法提供基礎。
（2）蛋白質組學在工業領域中的主要應用
蛋白質是生命活動的主要承擔者，也是疾病發生發展過程中主要的生物標志物。蛋白質組學集成了高通量和高精準度的特性，在生物學、醫學、藥學等相關產業領域逐漸得到廣泛的應用。
（3）蛋白質組學在精準醫療的主要應用
精準醫療是指以個人遺傳信息、臨床信息和人群隊列信息為基礎，應用現代遺傳技術、分子影像技術、生物信息技術，結合患者的生活環境和生活方式，實現疾病的精準分類和診斷，并制定具有個性化的疾病預防和治療方案。
自 2015 年，精準醫療已被確立為我國的國家級發展戰略。蛋白質組學結合自身高靈敏度、高通量、高效等特點，在“精準醫療”中具有廣闊的應用前景，致力于在研發、診斷、治療和預后的全周期價值鏈中發揮效用。
4、產業鏈情況
隨著蛋白質組學技術的進一步開放和應用，圍繞著蛋白質組學的產業鏈也逐漸明晰。蛋白質組學技術不僅可以被應用于基礎科學研究，更在藥物開發、臨床醫學、轉化醫學等研究中具有很大的應用潛能。得益于質譜技術、蛋白質分離技術、生物化學技術和計算機技術的快速發展，蛋白質組學市場已經形成了涵蓋上游質譜儀器和蛋白質組學試劑供應商、中游蛋白質組學技術服務公司和下游蛋白質組學終端客戶的完整產業鏈條。
資料來源：普華有策
（1）產業鏈上游介紹
蛋白質組學產業鏈的上游主要包括賽默飛、布魯克等質譜儀供應商和賽默飛、CST 等試劑供應商，為產業開展蛋白質組學活動提供基礎試劑和分析儀器。中游為蛋白質組學技術服務供應商，包括景杰生物、華大基因、中科新生命、諾禾致源等。下游為技術服務的終端用戶，包括高校、科研院所、醫院以及生物醫藥企業等，通過采購蛋白質組學技術服務進一步從事科學研究、疾病研究以及藥物研發等活動。
（2）產業鏈中游介紹
當前處于產業鏈中游的蛋白質組學技術服務企業大多具有成立時間短、發展速度快、市場估值高等特點。這些企業依靠自己的創新技術占領了相應的市場生態地位，整個產業鏈中游仍處于快速發展時期。
在蛋白質組學行業，歐美企業布局早，經過多年發展成熟后逐漸得到資本市場認可，已有包括 Seer（Nasdaq: SEER）、Olink （Nasdaq: OLK）、Nautilius（Nasdaq:NAUT）、Quantum-Si（Nasdaq: QSI）以及 Somalogic（Nasdaq: SLGC）在內的多家生物科技公司從 2020 年開始陸續通過 IPO 或 SPAC 等方式登陸納斯達克市場上市交易。與之相比，國內企業起步較晚，目前形成了以景杰生物、中科新生命等為代表專注于蛋白質組學的企業，以及以諾禾致源、華大基因等為代表的主營業務為基因組學業務同時提供蛋白質組學業務的大型成熟企業。
（3）產業鏈下游介紹
蛋白質組學產業的下游客戶主要包括以下三類：
1）基礎研究客戶，包括高校和科研院所的研究人員。客戶通過研究不同狀態下各類生物樣本中的蛋白質組以及蛋白質翻譯后修飾的組成及其變化，從而在蛋白質組水平發現并解釋生物學的某一機理及對應的表型變化。
2）基礎醫學與轉化醫學的醫院客戶，其中基礎醫學的客戶包括醫學研究機構與大型醫院的基礎醫學研究工作者，他們通過對各種臨床樣本的蛋白質組與蛋白質修飾組分析，揭示某一疾病的生理、病理過程，分析導致某種生理現象或病理狀態的機制；轉化醫學客戶包括臨床醫師和轉化醫學研究人員，客戶通過分析某種疾病的臨床樣本中蛋白質組表達譜和修飾譜的變化，尋找異常表達蛋白或異常的蛋白質修飾作為潛在藥物靶點，以及進行后續藥物開發；也可根據異常表達蛋白或異常的蛋白質修飾作為潛在的生物標志物，對患者進行精準分子分型和合理用藥指導。
3）新藥開發的工業客戶，包括大型藥企和生物醫藥企業。客戶可以選擇多種蛋白質組學技術，用于新藥開發的臨床前研究，確定新藥的作用機制；或在藥物的臨床試驗階段（尤其是Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗）尋找并鑒定藥物的敏感標志物，加速藥物開發的速度，提高成功率.
5、市場概況
蛋白質組學技術不僅可以應用于基礎科學研究，在臨床轉化、臨床診斷、新藥開發、微生物學和植物學中也具有很大的應用潛能。因此，蛋白質組學技術服務同時面向生命科學基礎研究、轉化醫學和臨床醫學研究以及藥物開發。
目前，基礎科研以及醫院客戶的需求主要體現為對基礎研究樣本、臨床組織的蛋白質組分析，進而揭示生命活動規律和疾病機理。工業客戶的需求主要體現為藥物臨床前機理研究、藥物靶向發現、蛋白質藥物分析（穩定性、免疫原）以及蛋白質生物標志物的發現，以支持其藥物研發需求。
6、中國蛋白質組學科研服務市場競爭格局
作為蛋白質組學技術服務市場的重要組成部分，中國蛋白質組學科研服務的主要服務客戶為科研機構、高等院校以及醫院內從事基礎醫學研究的研究人員。隨著國家在生命科學、基礎醫學、農業科學等領域科研投入的持續性迅猛增長，蛋白質組學科研服務的技術類型、客戶類型和客戶數量也在持續快速增長。
7、市場驅動因素
（1）蛋白質組學在生命科學與醫學研究和應用中的地位進一步凸顯
隨著人類等生物體全基因組序列測序的完成和測序技術的成熟，作為生命個體的設計藍圖的基因組中包含的信息已經得到了相對充分的挖掘。隨之而來更深入的科學問題集中于相同的基因組為什么會表達出不同的蛋白質組，蛋白質組作為生命功能的最終執行者以何種機制完成生命個體復雜的生理過程以及何種原因導致了病理狀態的發生和發展。在后基因組學時代，以蛋白質組學為核心的組學技術正成為生命科學和生物醫學研究的核心驅動力之一。
（2）突破新藥研發效率與成功率瓶頸的驅動
在當前業界主流的藥物研發模式下，投入多、周期長、效率低、成功率低是難以克服的行業痛點。很大一部分進入Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗的藥物分子無法順利進入Ⅲ期臨床試驗；即使是進入Ⅲ期臨床試驗的藥物分子，其Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗結果仍無法對Ⅲ期臨床試驗結果進行有效預測。這些現象揭示出臨床試驗設計的缺陷，即缺乏特異性高、對藥效有預測性質的生物標志物來挑選最適合的病人入組進行臨床試驗。
帕博利珠單抗（pembrolizumab）的成功關鍵之一是利用病人腫瘤組織中的PD-L1 的表達量作為入組臨床試驗的篩選標準。考慮到蛋白質與疾病發生發展的直接聯系，利用蛋白質組學尋找藥敏標志物、優化臨床試驗設計，使得提高藥物研發成功率成為可能。
（3）有望解決精準醫學發展的困境
基因組學時代的精準醫學是以尋找驅動基因突變為基礎的模式。但越來越多的證據表明，基因組學鑒定到的數量龐大的基因突中只有少數的突變被證明是驅動基因突變。而依據驅動基因突變成功研發的靶向治療藥物，在帶有此突變基因的病人群體中的治療有效率依然不高。單純以基因突變進行疾病診斷的模式仍存在一定不足，間接導致了當前精準醫學的發展困境。
導致疾病發生的三個內在因素中，基因突變直接引起疾病發生的比例有限，而很大一部分致病因素是由蛋白質表達量異常及蛋白質修飾異常引起的。因此，為應對精準醫學當前所面臨的困境，突破口之一就是在蛋白質組與蛋白質修飾組的維度上深刻理解疾病的精準狀態，并進一步用于精準診斷與生物標志物驅動的精準新藥開發。
8、未來發展趨勢
（1）蛋白質組學在生命科學與生物醫學的應用場景持續擴大
后基因組學時代的生命科學研究的聚焦方向之一是研究基因功能和基因表達調控機制。以 CRISPR 技術為代表的基因編輯技術已日趨成熟，通過對接受基因編輯的個體的蛋白質組進行系統分析，研究人員可以更深層次闡明該基因表達產物對個體的影響。蛋白質組分析發現的新型組蛋白修飾，使得研究人員得以研究和闡釋從細胞代謝到基因表達調控的新機制，成為表觀遺傳學未來研究重點。
未來聚焦方向之二是探索人體免疫系統。近年來人們逐漸意識到自身的免疫系統對于治療癌癥等復雜疾病的巨大潛力，也成功研發了包括 PD-1 抗體、CAR-T細胞療法等以激活自身免疫系統為基礎的創新療法。然而免疫系統仍然有很多未知領域亟待探索，其中以探究不同免疫細胞亞型的功能最為關鍵。蛋白質組學可以對從血液或組織中分離富集的不同的免疫細胞亞型進行分析，找到在各種免疫細胞中被特異激活的信號通路，為后續確定其功能提供數據支持。
未來聚焦方向之三是研究人體穩態和與人體共生的微生物組。越來越多的研究證據表明，腸道中的微生物群不僅提供了人體必需的維生素，也參與維持人體穩態和免疫系統以及影響病人對特定藥物的敏感度。由于腸道微生物菌群包含數量龐大的各類細菌，蛋白質組學中的分支宏蛋白質組學可以通過混合樣本中的蛋白信息進行種屬溯源，從而獲得每個種屬細菌中蛋白表達量的具體信息。研究人員通過比較不同個體或者相同個體不同生理狀態下的宏蛋白質組，從而研究腸道菌群對于人體健康和疾病的影響。
未來聚焦方向之四是通過單細胞蛋白質組學進一步理解生命過程。得益于微流控技術、無損樣本處理和超高靈敏度質譜等技術發展，近年來以質譜為基礎的單細胞蛋白質組學已實現在單個細胞水平鑒定超過 1,000 種蛋白的技術水平，在生殖細胞發育、腫瘤異質性、腫瘤微環境和特殊形態細胞分析等領域發揮了重要的驅動作用。隨著質譜靈敏度的進一步提升，單細胞蛋白質組學有望對構成組織的細胞進行精準分群、繪制每個細胞亞群的蛋白表達譜并深入理解細胞之間的相互作用以及病灶組織的形成機理。
（2）支持精準醫學全產業鏈的升級轉型
在后基因組學時代，精準醫學發展的突破口之一是以蛋白質組學數據為基礎，通過結合多組學數據實現多維度分析臨床樣本、全面理解疾病機理以及發現包括診斷標志物、藥敏標志物、抗藥標志物、預后標志物在內的滿足不同臨床需求的蛋白質生物標志物。精準醫學的未來轉型升級將給蛋白質組學企業，特別是兼具生物標志物鑒定和相應伴隨診斷試劑開發的企業帶來巨大的市場機遇。
（3）開拓創新型藥物的研發模式
創新型藥物涵蓋兩個重要的內容，包括靶點的創新和作用機制的創新。轉醫學是將基礎醫學研究和臨床治療連接起來的一種新的思維方式，通過對臨床樣本進行以蛋白質組學為核心的多組學分析，以期發現新靶點及全面認識疾病機理，從而開發創新型藥物。
利用蛋白質組學對大規模臨床樣本的蛋白組和修飾組進行深度挖掘，不僅可以在病灶組織中尋找到異常表達的蛋白質作為潛在的藥物靶點，還可以通過比較病灶組織和正常組織之間蛋白質表達譜和修飾譜的區別，分析疾病發生機理。在此基礎上，研究人員可以對藥物作用機制進行更合理、有針對性的設計，如根據病灶組織中免疫相關蛋白質分子的指標設計藥物，激活自身免疫系統；針對多靶點的藥物組合，克服腫瘤異質性、減少抗藥性發生的幾率等。
以蛋白質組學為核心的轉化醫學在未來將會帶來新的藥物研發思路和模式，進一步提高創新藥物研發的效率和成功率。
（4）臨床蛋白質組學具備巨大發展空間
臨床蛋白質組學泛指所有以臨床樣本為分析對象的蛋白質組分析，其分支之一是在大隊列人群中進行生物標志物的驗證。蛋白質生物標志物一般是由發現性蛋白質組分析從相對少量的樣本中鑒定而來，但后續驗證工作是在幾百甚至上千人樣本的大隊列分析中完成。以質譜為基礎的靶向蛋白質組學在這類大隊列分析上具備通量、靈敏度和特異性的明顯優勢。
隨著精準醫學和轉化醫學的快速發展，越來越多新發現蛋白質生物標志物的驗證工作，將為靶向蛋白質組分析帶來巨大的市場需求。針對經過驗證、通過審批后的生物標志物，靶向蛋白質組學能夠迅速開發相應的臨床診斷方法，通過檢測病人樣本，為醫生進行診斷和用藥提供數據支持。
此外，生物標志物的臨床檢測的未來發展趨勢之一是多通路檢測，即在單次檢測中包含多個生物標志物，達到全面了解病理狀態的目的。與傳統的免疫組化和酶聯免疫吸附等臨床檢測方法相比，靶向蛋白質組分析可以在相同靈敏度的基礎上，發揮高特異性的優勢，提高多通路檢測的準確性。
9、行業壁壘構成
（1）人才壁壘
蛋白質組學和蛋白質修飾組學對人才隊伍的需求苛刻，不僅需要吸引色譜與質譜分析、蛋白質組學、生物化學、蛋白質化學、表觀遺傳學、分析化學、生物信息學等多領域的高級專業人才，并且要實現諸多不同專業背景人才的相互融合，才能保證較高的綜合服務質量，構建競爭優勢。
（2）技術壁壘
蛋白質組學和蛋白質修飾組學是精準醫學領域中的前沿領域之一，其分析的信息呈動態變化且內部細分學科多元。技術服務提供商需要同時具備強大的多學科整合能力以及蛋白質組學、修飾組學配套試劑的研發能力，才能提供蛋白質組和蛋白質修飾組分析服務，將技術成果投入實踐運用。
蛋白質組分析流程復雜，涉及生物化學、蛋白質化學、分析化學、生物信息學等多個交叉學科，需要多年的專業訓練和經驗積累才能夠獲得高質量、可靠的分析結果。
（3）資金壁壘
蛋白質組分析及生物信息學分析服務需要大量高水平的研發及生產人員、領先的軟硬件設施和研發場地。行業所需的研發、生產人員薪酬水平較高，核心硬件設備昂貴、軟件開發難度大周期長，人才培養、軟硬件設施搭建及優化和工作地建設所需要的時間周期長，對行業內企業造成了較大資金壓力。
新進入行業的企業必須擁有相當的資金實力，以承擔發展初期的剛性費用和固定資產投資。
（4）品牌壁壘
蛋白質組學技術服務行業的客戶在選擇服務供應商時往往優先考慮公司的技術能力及人才水平，重點關注服務供應商的科學技術聲譽、服務成功案例及項目經驗，并優先選擇行業內領先的服務商。因此，新進入本行業的公司往往由于品牌知名度不高、缺乏成功案例和服務經驗，較難開拓業務。
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